GSK a obtenu de la Commission Européenne une autorisation de mise sur le marché pour une extension d’indication de : Tyverb® (lapatinib) en association avec du trastuzumab pour les patients atteints de cancer du sein métastatique HER2+/RH-
Le Laboratoire GlaxoSmithKline est heureux d’annoncer l’extension d’indication de sa spécialité Tyverb® (lapatinib) en association au trastuzumab. Celle-ci a été approuvée par la Commission Européenne et publiée depuis le 14 août dernier. Cette association est indiquée chez l’adulte, dans le traitement du cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) chez les patients ayant une maladie métastatique avec des récepteurs hormonaux négatifs, en progression après un (des) traitement(s) antérieur(s) par trastuzumab en association à une chimiothérapie1.
« L’annonce d’aujourd’hui est importante pour les femmes atteintes par ce type spécifique de cancer du sein métastatique, qui ont désormais une nouvelle opportunité de traitement. Cette association Tyverb® – trastuzumab, sans chimiothérapie, a le potentiel pour agir positivement sur la prise en charge et la survie de ces patientes », a declaré Paolo Paoletti, Président Oncologie du Groupe GlaxoSmithKline.
Cette association a été évaluée dans l’étude EGF104900, qui est une étude clinique multicentrique internationale randomisée de phase III, menée en ouvert, comparant l’efficacité et la tolérance de Tyverb® seul et Tyverb® associé au trastuzumab. Cette étude a été menée chez des patients atteints de cancer du sein métastatique de stade IV HER2+, en progression après un traitement contenant le trastuzumab.2a Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression de la maladie et l’un des critères secondaire, la survie globale.2
L’AMM pour cette nouvelle indication de Tyverb® (lapatinib) est basée sur les résultats de survie globale de la population atteinte de cancer du sein métastatique HER2+/RH- de l’essai EGF104900. Cette analyse de sous-groupe post-hoc montre que3 l’association de Tyverb® (lapatinib) avec le trastuzumab améliore significativement la survie globale par rapport à Tyverb® seul (17,2 mois vs 8,9 mois ; n=150 ; HR=0,62 ; 95% d’intervalle de confiance [0,42-0,90]).1
A noter que le lapatinib n’est pas autorisé à être prescrit en monothérapie en Europe ou ailleurs.
Dans l’étude EGF104900, l’incidence des effets indésirables est similaire dans les deux bras de traitement (94% dans le bras association vs 90% dans le bras monothérapie). Les effets indésirables survenus le plus fréquemment durant l’étude (> 25%) pour le bras recevant l’association ont été la diarrhée et la nausée. D’autres évènements indésirables ont affecté un peu plus de 10% des patients : vomissements, fatigue, anorexie, maux de tête, dyspnée et rash. Enfin, des effets secondaires plus sérieux (diarrhée, diminution des fonctions cardiaques et troubles hépatiques) ont été observés chez 27% des patients dans le bras recevant l’association.1
Certains effets indésirables ont entrainé l’arrêt du traitement chez 17 patients (11%) traités avec l’association lapatinib + trastuzumab contre 9 patients (6%) traités en monothérapie avec du lapatinib. Au total, 6 patients sont décédés suite aux effets indésirables; parmi eux, un cas – probable mais non confirmé d’embolie pulmonaire dans le groupe de traitement lapatinib + trastuzumab – a été considéré comme étant lié au traitement de l’étude. Il y a eu une incidence croissante de toxicité cardiaque, mais ces évènements étaient comparables en nature et en sévérité à ceux observés durant le programme
1 FR/LPD/0037/13 – Août 2013d’études cliniques du lapatinib. Ces données sont basées sur l’exposition à l’association lapatinib + trastuzumab chez 149 patients de l’étude pivot.1
A propos du double blocage vertical des récepteurs HER2
La cible de l’association lapatinib + trastuzumab à différents points d’un même récepteur HER2 – « au-dessus » et « en-dessous » de la membrane cellulaire – est connu sous le nom de double blocage vertical :
– Le trastuzumab est un anticorps monoclonal qui se lie spécifiquement au domaine extracellulaire (« au-dessus ») du récepteur HER2.4
– Le lapatinib, au contraire, diffuse passivement à travers la membrane cellulaire et inhibe l’activité protéine kinase sur le domaine intracellulaire (« en dessous ») de ce même récepteur HER2.4
En ciblant les domaines extracellulaires et intracellulaires d’un même récepteur – double blocage verticale de HER2 – l’association du lapatinib et du trastuzumab pourrait faire bénéficier des mécanismes d’action complémentaires, avec une inhibition potentiellement plus efficace qu’avec chaque composé utilisé seul.4
A propos de Tyverb® (lapatinib)
Le lapatinib est une molécule administrée oralement qui inhibe les propriétés tyrosine kinase des récepteurs HER1 (ErbB1 or EGFR) et HER2 (ErbB2). La stimulation de HER1 et HER2 est associée à la prolifération cellulaire et à de multiples mécanismes engagés dans la croissance, l’invasion et la dissémination des cellules tumorales. La surexpression de ces récepteurs a été détectée dans une variété de tumeurs humaines et associée à de mauvais pronostics et à une survie globale faible.1
En Europe, le lapatinib a été approuvé dans un premier temps dans le traitement du cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2), en 2007, en association avec la capécitabine. A ce jour, Tyverb® est approuvé dans 107 pays incluant les Etats-Unis, l’Australie, l’Inde, le Brésil, la Russie, la Turquie, la Corée du Sud et d’autres pays à travers le monde.
L’association du lapatinib et du trastuzumab a seulement été approuvée par les pays de l’Union Européenne, les Philippines, la Russie et la Thaïlande.
Informations complémentaires
Toxicité cardiaque : Des cas de diminution de la Fraction d’Ejection Ventriculaire Gauche (FEVG) ont été rapportés avec le lapatinib. Le lapatinib n’a pas été évalué chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque symptomatique. L’administration de Tyverb devra faire l’objet d’une attention particulière chez les patients dont la fonction ventriculaire gauche est susceptible d’être diminuée (incluant la co-administration de médicaments potentiellement cardiotoxiques). Aucune étude spécifique n’a été conduite pour évaluer le potentiel du lapatinib à allonger l’intervalle QT. Une faible augmentation de l’intervalle QTc, concentration dépendante, a été observée dans une étude d’escalade de dose du lapatinib, ouverte, non contrôlée chez des patients ayant un cancer avancé, de telle sorte qu’un effet sur l’intervalle QT ne peut être exclu.1
Atteinte pulmonaire et pneumopathie interstitielles : L’utilisation de lapatinib a été associée à des cas de toxicité pulmonaire, notamment des atteintes pulmonaires et des pneumopathies interstitielles.1 Hépatotoxicité : Des cas d’hépatotoxicité, d’évolution rarement fatale, sont survenus lors de l’utilisation du Tyverb®. L’hépatotoxicité peut survenir quelques jours à plusieurs mois après l’initiation du traitement.1
Diarrhée : Des cas de diarrhée, y compris des diarrhées sévères, ont été rapportés sous traitement par Tyverb. Accompagnée d’une déshydratation, d’une insuffisance rénale, d’une neutropénie et/ou de déséquilibres électrolytiques, la diarrhée peut potentiellement menacer le pronostic vital, et des cas d’issue fatale ont été rapportés.1
Pour toute information complémentaire sur Tyverb® (lapatinib) et sur le trastuzumab, se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit correspondants, qui peuvent être consultés sur le site de l’EMA (http://www.ema.europa.eu) et sur le site de la Commission Européenne dans le Registre Communautaire des Médicaments (http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm).
Cancer du sein : une priorité de santé publique
L’apparition de métastases en cas de cancer du sein marque un tournant dans l’évolution du pronostic de la maladie. Le cancer du sein métastatique – cancer du sein s’étant propagé dans d’autres parties du corps – est le cancer le plus invasif chez les femmes.5 Il correspond à plus d’un cinquième des cancers invasifs chez les femmes et à plus de 16% des cancers féminins.5 Le cancer du sein métastatique est souvent associé à un mauvais pronostic ; les métastases à distance sont la cause d’environ 90% des décès liés au cancer du sein.6 Entre 15 et 30% des cancers du sein sont HER2+,7 et la surexpression du gène HER2 est associée à un développement tumoral agressif et un mauvais pronostic.8 Cliniquement, les tumeurs HER2+ sont souvent mal différenciées, de haut grade avec atteinte ganglionnaire. Elles ont un taux de prolifération cellulaire élevé et une résistance relative à certains types de chimiothérapies. Par conséquent, HER2 est une importante cible thérapeutique.9 Le choix du traitement du cancer du sein métastatique fait l’objet d’une discussion entre le médecin et la patiente afin d’intégrer l’ensemble des critères.
En France, on dénombre plus de 50 000 nouveaux cas de cancer du sein chaque année entrainant un peu plus de 11 000 décès environ.10 Il représente 36% des cas de cancers féminins.
L’engagement de GSK en Oncologie
Le Laboratoire GlaxoSmithKline est un acteur majeur de la Recherche et Développement en cancérologie et hématologie. Ses efforts de recherche sont particulièrement orientés vers le développement de thérapeutiques ciblées. Le laboratoire est également engagé à lutter contre l’impact de la maladie et les effets secondaires des traitements du cancer.
Au delà de l’investissement interne réalisé par GSK pour développer ces recherches, des collaborations externes se sont activement mises en place. Par exemple, GSK France est engagé dans un certain nombre de partenariats de recherche notamment avec l’INCA, le cancéropole Grand Sud-Ouest (GSO), et les Centres Régionaux de Lutte Contre le Cancer (CRLCC) de Nantes, Angers et Lyon.
Notes aux éditeurs
Tyverb® est une marque déposée du groupe GlaxoSmithKline dans l’Union européenne. Références
1. Résume des Caractéristiques du Produit Tyverb®. 2. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al. (2010) Randomized study of Lapatinib alone or in combination with
trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 28:1124–1130. 3. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al. Overall Survival Benefit with lapatinib in Combination with Trastuzumab for patients with Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer: Final Results From the EGF
104900 Study. 4. Scaltriti M, Verma C, Guzman M, et al. Lapatinib, a HER2 tyrosine kinase inhibitor, induces stabilization and accumulation of
HER2 and potentiates trastuzumab-dependent cell cytotoxicity. Oncogene. 2009;28(6):803-814 5. The World Health Organization. Breast Cancer: Prevention and Control. Retrieved May 16, 2012.
http://www.who.int/cancer/detection/breastcancer/en/index1.html 6. Wang, Yingqun. Breast cancer metastasis driven by ErbB2 and 14-3-3. Cell Adh Migr. 2010 Jan-Mar; 4(1): 7-9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2852551/ 7. American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures 2011-2012. Atlanta: American Cancer Society, Inc. Downloaded
from www.cancer.org on July 17, 2013. 8. BreastCancer.org. HER2Status. Retrieved July 11, 2013. http://www.breastcancer.org/symptoms/diagnosis/her2 9. Burstein, HJ. The distinctive nature of HER2-positive breast cancers. N Engl J Med. 2005;353(16). 10. Johnston, S et al. Lapatinib Combined With Letrozole Versus. Letrozole and Placebo As First-Line Therapy For
Postmenopausal Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology.2009.23.3734.
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