Une personne sur 300 est touchée par l’hypercholestérolémie familiale dans le monde. Cet excès de cholestérol d’origine génétique est un facteur de risque cardiovasculaire majeur. Parmi les nombreuses stratégies mises en place pour diminuer le « mauvais » cholestérol dans le sang, celle du Dr Karim Si-Tayeb est innovante et prometteuse : en utilisant des échantillons d’urine de patients, il a créé un modèle permettant d’étudier les mécanismes contrôlant la régulation du cholestérol. Le chercheur nantais, membre de l’équipe de recherche Investigations moléculaires des dyslipidémies dirigée par le Pr Bertrand Cariou à l’institut du thorax (Inserm UMR1087/CNRS UMR6291, Université de Nantes) publie ses travaux dans Disease Models & Mechanisms du 19 novembre 2015.
Que sait-on de la régulation du cholestérol ?
Le cholestérol est un élément important de notre organisme car il est utilisé par toutes les cellules du corps humain. Néanmoins, un taux élevé de « mauvais » cholestérol ou LDL-cholestérol peut conduire à la formation de plaques d’athéromes au niveau de la paroi des vaisseaux sanguins augmentant considérablement la survenue d’accidents cardiovasculaires.
En 2003, des analyses génétiques, impliquant notamment des patients ligériens, ont permis d’identifier un acteur majeur de la régulation du métabolisme du cholestérol : PCSK9. En résumé : trop de PCSK9 induit un excès de cholestérol et peu de PCSK9 implique moins de cholestérol.
12 ans après cette découverte, les travaux de recherche fondamentale et clinique bénéficient déjà aux patients souffrant d’excès de LDL-cholestérol. Grâce au développement d’anticorps monoclonaux dirigés contre PCSK9, un nouveau traitement permet de réduire jusqu’à 60% le taux de LDL-cholestérol, en association ou pas avec des statines. Il vient d’être autorisé aux Etats-Unis et en Europe.
Cependant, un certain nombre de questions restent sans réponses. En effet, les mécanismes moléculaires de certaines mutations de PCSK9 conduisant à l’hypercholestérolémie sont encore inconnus. Cette méconnaissance est principalement due aux modèles cellulaires actuels, qui sont trop éloignés de la physiopathologie du patient. C’est pourquoi le Dr. Karim Si-Tayeb, membre de l’équipe de recherche Investigations moléculaires des dyslipidémies du Pr Bertrand Cariou à l’institut du thorax (Inserm UMR1087/CNRS UMR6291, Université de Nantes) a développé cette approche innovante : l’utilisation des cellules souches pluripotentes induites (hiPS, pour human induced Pluripotent Stemcells) produites à partir des patients hyper et hypocholestérolémiques permet de reproduire la maladie au laboratoire pour étudier et comprendre les fonctions méconnues de PCSK9. A terme, l’objectif est aussi de tester de nouvelles molécules à usage thérapeutique.
Un déchet biologique devient un précieux trésor
Pour produire des cellules hiPS, il faut auparavant obtenir des cellules adultes chez le patient. Ces cellules sont ensuite reprogrammées. On utilise classiquement des cellules mises en culture à partir de biopsies cutanées ou de certaines populations de cellules sanguines. Pour faciliter cette procédure, le Dr Karim Si-Tayeb a choisi une source de cellules plus pratique et facile d’accès : l’urine. L’équipe de recherche a isolé et amplifié des cellules urinaires à partir de patients avant de les reprogrammer en cellules hiPS et finalement les orienter vers des cellules de foie. Grâce à cette approche, ils ont démontré que les traits pathologiques de l’hypercholestérolémie liée à des mutations de PCSK9 pouvaient être reproduits dans une boite de pétri.
L’équipe de l’institut du thorax publie aujourd’hui dans Disease Models & Mechanisms la preuve de concept que le modèle de cellules de foie obtenues à partir des cellules urinaires transformées en cellules hiPS, répond aux traitements par les statines en améliorant la régulation du métabolisme du cholestérol. Les cellules dérivées de patients portant une mutation particulière de PCSK9 ont montré une très bonne réponse aux statines, à l’instar de la réponse clinique des patients eux-mêmes.
Ainsi, l’approche décrite par l’équipe nantaise a permis de mettre en place un modèle d’étude de l’hypercholestérolémie ayant une pertinence clinique et pouvant être utilisé comme un outil prédictif de réponses pharmacologiques, ouvrant ainsi la voie à un traitement personnalisé des patients à haut risque cardiovasculaire.
Ce projet a fait l’objet d’un soutien par le projet IPSMILD financé par le programme européen FP7 – Marie Curie et le Projet VaCaRMe financé par la Région Pays de la Loire. Il est également intégré à un réseau trans-atlantique d’excellence financé par la Fondation Leducq (The function and regulation of PCSK9 : a novel modulator of the LDLR activity). Le Dr. Si-Tayeb a également obtenu des soutiens de l’INSERM, du CHU de Nantes et de la fondation d’entreprise Genavie.
L’institut du thorax (Inserm UMR1087/CNRS UMR6291, Université de Nantes) :
> Contact scientifique :
Karim SI-TAYEB, PhD, Equipe Investigations moléculaires des dyslipidémies, 02 28 08 01 76, karim.si-tayeb@univ-nantes.fr
> Contact presse :
Vimla MAYOURA, Chargée de communication, 06 88 79 67 89, vimla.mayoura@univ-nantes.fr