Des travaux publiés le 13 juillet 2017 dans la revue Lancet Neurology montrent les résultats d’un essai de thérapie génique réalisé chez quatre enfants atteints de la maladie de Sanfilippo de type B (appelé aussi MPS IIIB). Aboutissement de deux décennies de partenariat et de soutien financier de l’AFM-Téléthon, et avec le soutien de l’association Vaincre les Maladies Lysosomales (VML), le Dr Jean-Michel Heard de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, et les Professeurs Marc Tardieu et Michel Zérah, de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, AP-HP, et des universités Paris-Sud et Paris Descartes, ont constaté, après 30 mois de suivi, une bonne tolérance au traitement et un bénéfice neurocognitif pour les patients.
Le syndrome de Sanfilippo est une maladie génétique rare, qui touche environ un enfant sur 100 000. Elle affecte le développement du cerveau après la naissance et entraine quelques années plus tard sa dégénérescence. Les premiers symptômes de la maladie – hyperactivité, déficit intellectuel progressif – se manifestent vers l’âge de deux ans. L’anomalie génétique empêche la production d’une enzyme nécessaire à la dégradation des mucopolysaccharides, des molécules qui aident les neurones à développer des connexions efficaces chez le jeune enfant lors des apprentissages, et dont l’accumulation est progressivement toxique pour les cellules du cerveau. Cette maladie conduit, en 5 à 10 ans, à un état de polyhandicap et à un décès prématuré.
Le défi à relever pour espérer traiter la maladie de Sanfilippo consiste à concevoir une méthode permettant de fournir l’enzyme manquante dans le cerveau, le plus tôt possible après la naissance. Afin d’y arriver, l’essai thérapeutique débuté en octobre 2013, conduit par l’Institut Pasteur et réalisé à l’hôpital Bicêtre, AP-HP a consisté à injecter dans différentes zones du cerveau d’enfants atteints un vecteur de thérapie génique (AAV2/5) capable d’induire la production de l’enzyme manquante par les cellules cérébrales. L’objectif spécifique de l’essai de phase I/II était d’apprécier la tolérance au geste chirurgical et au candidat médicament ainsi apporté par la thérapie génique.
Dans cette étude, faisant suite à dix années de travaux préalables chez l’animal, les chercheurs ont pour la première fois mis en œuvre ce traitement chez quatre enfants âgés d’un an et demi à quatre ans (précisément 20, 26, 30 et 53 mois). Aucun effet secondaire notoire lié au traitement, qu’il soit clinique, radiologique ou biologique, n’a été constaté durant les 30 mois qui ont suivi le traitement, témoignant de la bonne tolérance.
Dès le 1er mois qui a suivi le traitement et durant les 30 mois de l’étude, les chercheurs ont détecté l’enzyme auparavant manquante dans le liquide cérébrospinal des quatre enfants traités. De plus, un suivi neurocognitif régulier très soigneux a montré un impact positif dans l’évolution du developpement intellectuel et comportemental chez les 4 enfants traités, particulièrement chez le plus jeune d’entre eux.
Les résultats encourageants de cet essai clinique de phase I/II indiquent qu’un traitement pourrait à l’avenir être proposé aux familles de patients atteints de la maladie de Sanfilippo. La prochaine étape pourrait consister en la réalisation d’un essai clinique de phase III impliquant la production industrielle de ce médicament.
Intracerebral gene therapy in children with mucopolysaccharidosis type IIIB syndrome: an uncontrolled phase 1/2 clinical trial, Lancet Neurology, 13 juillet 2017
Marc Tardieu (1), Michel Zérah (2), Marie-Lise Gougeon (3), Jérome Ausseil (4), Stéphanie de Bournonville (1), Béatrice Husson (5), Dimitrios Zafeiriou (6), GianCarlo Parenti (7), Philippe Bourget (8), Béatrice Poirier (3), Valérie Furlan (9), Cécile Artaud (10), Thomas Baugnon (11), Thomas Roujeau (12), Ronald G. Crystal (13), Christian Meyer (14), Kumaran Deiva (1), Jean-Michel Heard (15).
1. Université Paris Sud and Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpitaux universitaires Paris Sud. Pediatric neurology department, Le Kremlin-Bicêtre, France
2. Université Paris Descartes and Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital universitaire Necker. Pediatric neurosurgery department, Paris, France
3. Institut Pasteur, Antiviral immunity, Biotherapy and Vaccine unit, Infection and epidemiology department, Paris, France
4. Université de Picardie-Jules Verne, Hôpitaux universitaires d’Amiens, Laboratoire de Biochimie and INSERM U1088, Amiens, France
5. Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpitaux universitaires Paris Sud. Pediatric radiology department, Le Kremlin-Bicêtre, France
6. Aristotle University, department of pediatrics, Thessaloniki, Greece
7. Frederico II University, Department of translational medical sciences, Naples, Italy
8. Université Paris Descartes and Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital universitaire Necker, Clinical pharmacy department, Paris, France
9. Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpitaux universitaires Paris Sud, Pharmacology-Toxicology department, Le Kremlin-Bicêtre, France
10. Institut Pasteur, Center for translational science. Clinical core, Paris, France
11. Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Universitaire Necker, anaesthesiology department, Paris, France
12. Hôpitaux de Montpellier, Neuroscience department, Montpellier, France
13. Weill Cornell Medical College, Department of genetic medicine, New York, USA
14. UniQure, Amsterdam, The Netherlands
15. Biotherapy and Neurodegenerative Diseases Unit, INSERM U1115, Institut Pasteur, Paris, France.
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